Анестетики

0
187

При нормальной рН ткани (7,4) большую часть раствора анестетика составляют катионы, а не молекулы основания. Чтобы анестетик работал, нужны обе эти формы.
В течение многих лет считалось, что за блокаду нерва отвечает только неионизированная форма основания раствора анестетика. Исследования показали, что местные анестетики более эффективны, если приготавливать их в виде щелочных растворов.
Считалось, что катионная форма является только удобным водорастворимым проводником раствора по тканям и не имеет никаких свойств анестетика. Известно, что несколько факторов определяют основные анестезирующие свойства каждого соединения. К ним относятся:

  1. диффузия соединения через богатую липидами оболочку нерва (рКа и растворимость в липидах),
  2. связывание соединения рецепторной области (связывание с белками, диффузия через другие (не нервные) ткани) и присущая им способность к валоризации.

Исследования связи между рН раствора, наличием или отсутствием оболочки нерва и активностью местного анестетика показали, что в проникновении через оболочку нерва и блокировании проведения импульсов участвуют обе формы его молекул.

Местные анестетики – как они действуют?

Известные инъецируемые местные анестетики являются слабыми основаниями и плохо растворяются в воде. Для клинического использования их соединяют с соляной кислотой, чтобы образовались хлориды, которые растворяются в воде и имеют кислую реакцию.
Раствор местных анестетиков в виде соли содержит два компонента: незаряженные молекулы (RN) и положительно заряженные катионы (RNH). Удельная часть каждой формы зависит от рН раствора и ткани и от рКа анестетика. рКа — это величина рН, при которой состав содержит равные количества неионизированной формы основания и ионизированной катионной формы.
рКа для каждого анестетика является постоянной величиной. Поскольку рКа является константой, то удельная доля свободного основания (RN) и заряженных катионов (RNH) в растворе местного анестетика будет зависеть от рН раствора.
При уменьшении рН раствора концентрация ионов водорода (Н) увеличивается и равновесие в уравнении смещается в сторону заряженной катионной формы. Пропорционально этому в растворе будет больше катионов, чем свободного основания. Если рН раствора повышается, то концентрация ионов водорода уменьшается и соответственно больше местного анестетика будет находиться в виде свободного основания.

Степень растворимости

Растворимое в липидах незаряженное основание (RN) легче диффундирует через оболочку нерва, чем катионная форма (RNH), поэтому клинически местные анестетики с более низкой рКа (больше незаряженных RN молекул) имеют более быстрое начало действия, чем препараты с более высокой рКа.
Степень растворимости в липидах имеет важное значение для силы местного анестетика.
Повышенная растворимость в липидах позволяет анестетику лучше проникать через мембрану нерва, которая на 90% состоит из липидов. Биологически это проявляется в виде силы его действия. Препараты с большей растворимостью в липидах дают более эффективную блокаду проведения при более низкой концентрации, чем это делают менее растворимые в липидах средства.
После проникновения через оболочку нерва, между основанием и катионной формой снова устанавливается равновесие. Теперь на самой клеточной мембране нерва заряженные катионы связываются с белковым рецептором. Связывание молекулы анестетика с белком:

  1. тормозит электрофизиологические процессы, происходящие при блокаде периферического нерва,
  2. определяет продолжительность действия анестетика.

Анестезия нервов

Белки составляют примерно 10% клеточной мембраны нерва. Местные анестетики (например, этидокаин и бупивакаин), которые лучше связываются с белками, чем другие (например, прокаин), крепче фиксируются к белковому рецептору и имеют большую продолжительность действия.
При нормальной рН (примерно 7,4) раствор анестетика с рКа 7,9 будет иметь равновесие, когда примерно 75% его молекул будут в заряженной катионной форме и 25% в виде основания.
Основание легче проходит через диффузионный барьер, представленный оболочкой нерва (эпиневрий), чем катионная форма.
После проникновения через оболочку нерва молекулы RN сталкиваются с рН 7,4 внутриклеточных тканей, окружающих мембрану клетки нерва рН эпиневрия и тканей, окружающих сам нерв, остается довольно постоянной даже при заметных изменениях рН внеклеточных тканей. Это происходит вследствие того, что ионы H. как и катионы анестетика, не могут легко проникать через ткани.
Поэтому рН внеклеточной жидкости может отличаться от рН на мембране нерва и подобным образом соотношение анестетика в виде основания и в катионной форме в этих местах также будет разным.
В такой среде восстанавливается равновесие и примерно 75% основания превращается в катионную форму, блокируя рецепторы и вызывая блокаду нерва.